施福東教授團隊:題目為“tPA Mobilizes Immune Cells that Exacerbate Hemorrhagic Transformation in Stroke”《Circulation Research》線上發(fā)表(5年影響因子：15.627)
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● Shi K, Zou M, Jia DM, Shi SX, Yang X, Liu Q, Dong Jf, Sheth KN, Wang X, Shi FD. tPA mobilizes immune cells that exacerbate hemorrhagic transformation in stroke. Circulation Research. 2020 Oct 19. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317596.
●https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA. 120.317596
腦卒中已成為我國第一位致死和致殘原因，其中缺血性卒中占60%～70%。臨床上組織型纖溶酶原激活物（tPA）溶栓以及機械取栓是目前缺血性腦卒中血管再通治療的兩大法寶,。由于機械取栓對于設(shè)備以及人員技術(shù)要求高,，靜脈溶栓依然是卒中后血管再通的主要治療方式。而臨床上tPA溶栓治療展現(xiàn)出雙刃劍作用：僅在4.5小時時間窗內(nèi)能有效溶解血栓,，同時顯著增加溶栓后患者腦出血風險,，因此僅有3%的卒中患者獲益。
靜脈溶栓 分秒必爭
急性缺血性卒中發(fā)生后,，在梗死核心區(qū)周圍已發(fā)生缺血但尚未壞死的腦組織形成缺血半暗帶,，是急性期再通治療可挽救的主要腦組織。通常缺血半暗帶僅存活數(shù)小時,，是溶栓時間窗狹窄的主要原因,。既往研究者提示卒中后缺血區(qū)域腦組織血腦屏障完整性受到破壞，血管再通后血液成分從破壞的血腦屏障進入腦實質(zhì),，造成出血轉(zhuǎn)化,。但是出血轉(zhuǎn)化的確切機制并不清楚。闡明卒中后狹窄的tPA溶栓時間窗和溶栓后增加的出血風險的機制,，將使更多患者受益于tPA治療,，具有重大的理論和實踐意義。
△（圖1）tPA溶栓后出血轉(zhuǎn)化的免疫機制及干預(yù)策略,。
精準免疫干預(yù),減輕溶栓治療出血風險
為解決這些難題,，施福東教授團隊建立了急性缺血性卒中tPA靜脈溶栓治療前瞻性研究隊列，縱向比較了71例接受tPA靜脈溶栓治療的急性腦卒中患者,，溶栓前后外周血免疫細胞的變化,，發(fā)現(xiàn)tPA快速升高外周血中性粒細胞和淋巴細胞數(shù)目。為明確其機制及其對溶栓后出血轉(zhuǎn)化的影響，團隊使用大鼠血栓栓塞性腦卒中模型進行了深入探索,，發(fā)現(xiàn)tPA通過作用于表達annexin A2的免疫細胞,，調(diào)控這些細胞的轉(zhuǎn)錄組基因表達，迅速活化外周免疫細胞,，進而加重血腦屏障破壞,，促進溶栓后出血轉(zhuǎn)化。靶向鞘磷脂-1-磷酸受體（S1PR）或CCR2配體（CCL2）的免疫干預(yù),，可以顯著降低腦栓塞后溶栓的出血風險,，并改善神經(jīng)功能（圖1）。該研究于2020年10月19日在線發(fā)表于Circulation Research,，證實精準免疫干預(yù)可能降低缺血性腦卒中患者接受溶栓治療的出血轉(zhuǎn)化風險,，為解決這一臨床難題提供了新的治療策略。
tips:tPA溶栓快速激活并動員外周中性粒細胞和T細胞向缺血腦組織遷移,，加重腦血管炎癥,、血腦屏障破壞和出血轉(zhuǎn)化。tPA與免疫細胞的annexin A2結(jié)合,，激活細胞內(nèi)MAPK信號通路,，導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9），C-C趨化因子受體2（CCR2）等表達上調(diào),。靶向中性粒細胞趨化因子和鞘磷脂-1-磷酸受體（S1PR）的免疫干預(yù)通過抑制免疫細胞的遷移,，減輕tPA對免疫細胞的活化，從而減輕血腦屏障的破壞,，以及溶栓后出血轉(zhuǎn)化（Circulation Research 2020）,。
施福東團隊2018年聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑和tPA擴大急性缺血性腦卒中溶栓時間窗的研究為WILEY出版社年度最高被下載論文
大量實驗奠定基礎(chǔ),tPA溶栓時間窗擴展至6小時
該研究是施福東教授團隊探索免疫干預(yù)作為聯(lián)合用藥治療急性腦卒中的延續(xù)。自2014年始,，團隊通過兩項臨床研究,，驗證了免疫調(diào)節(jié)劑芬戈莫德(Fingolimod)聯(lián)合tPA溶栓治療急性缺血性腦卒中，顯著降低溶栓相關(guān)的出血轉(zhuǎn)化并擴大溶栓時間窗,。
芬戈莫德作為口服免疫調(diào)節(jié)劑,，阻止淋巴細胞從次級淋巴器官向外周的遷移，從而減輕其腦內(nèi)浸潤,。施教授團隊的兩項臨床概念驗證性研究及多項臨床前研究均證實芬戈莫德可以抑制腦卒中患者的腦內(nèi)炎癥并減輕繼發(fā)性腦損傷（PNAS 2014, JAMA Neurology 2014）,。急性缺血性卒中發(fā)病4.5小時內(nèi)，聯(lián)合芬戈莫德和tPA治療安全可行,，并減少了患者出血轉(zhuǎn)化（Circulation 2015）,，為上述深入機制研究奠定了基礎(chǔ)。芬戈莫德還可以通過減輕卒中后血管炎癥,、促進腦微循環(huán)灌注以及側(cè)枝循環(huán)建立,，而保護缺血半暗帶,，將tPA的溶栓時間窗擴展至6小時 (Annals of Neurology 2018)。
問渠那得清如許為有源頭活水來2010-2020十年內(nèi)施福東教授團隊在腦卒中免疫機制和免疫干預(yù)方面完成了一系列臨床與基礎(chǔ)研究有機融合的開拓性探索系列研究成果成為該團隊獲得天津市自然科學一等獎兩次中國卒中獎和市場轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)在腦卒中急性期治療的困境中,，卒中免疫學應(yīng)運而生,，為卒中發(fā)病機制提供了的新視角和線索,，同時也為免疫干預(yù)作為單藥或者聯(lián)合用藥治療卒中的探索,，奠定了理論基礎(chǔ)和帶來了全新治療的曙光。
△完成此項工作的主要成員（從左至右）史凱斌,、賈冬梅,、施福東、鄒明,，2020年10月19日在天津總醫(yī)院
參考文獻及鏈接
1. ShiK, Zou M, Jia DM, Shi SX, Yang X, Liu Q, Dong Jf, Sheth KN, Wang X, Shi FD. tPAmobilizes immune cells that exacerbate hemorrhagic transformation in stroke.Circulation Research, 2020 Oct 19. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317596.https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.120.317596
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