特發(fā)性/孤立性低促性腺激素性性腺功能減退癥（Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism, IHH），又稱為先天性低促性腺激素性性腺功能減退癥（Congenital hypogonadotropic hypogonadism，CHH）是一種較常見的內(nèi)分泌疾病。很多家長由于只注重孩子的體格發(fā)育和智力發(fā)育，缺忽視了孩子的第二性征發(fā)育，甚至有的患者直到結(jié)婚前才發(fā)現(xiàn)自己的性腺壓根兒就沒有發(fā)育！這幾年隨著科技的進步，早期發(fā)現(xiàn)，早期治療可以讓患者恢復正常性腺功能甚至還可以恢復生育能力，因此要重視青春期青少年的性腺發(fā)育，避免誤診和漏診。
該病是由于先天性下丘腦GnRH神經(jīng)元缺陷、或GnRH合成、分泌或作用障礙，導致垂體分泌促性腺激素減少，進而引起性腺功能不足，表現(xiàn)為青春期發(fā)育延遲、性腺發(fā)育遲緩或性腺幼稚，不發(fā)育。根據(jù)患者是否合并嗅覺障礙臨床上分為兩大類：有嗅覺缺失或部分缺失者稱為卡爾曼綜合征（Kallmann syndrome，KS）；不伴有嗅覺缺失者，稱為嗅覺正常的特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(normosmic idiopathic HH，nIHH)。 目前已明確20余種基因突變可導致IHH，如KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、GNRHR、PROK2、PROKR2、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7、SEMA3A、SOX2、FEZF1等。不同類型基因突變，其遺傳方式也不盡相同。例如，KAL1突變以X染色體隱性遺傳為主，而FGFR1和PROKR2突變以常染色體顯性遺傳為主。主要表現(xiàn)有如下幾方面：（1）第二性征不發(fā)育和配子生成障礙：男性表現(xiàn)為童聲、小陰莖、無陰毛生長、小睪丸或隱睪、無精子生成；女性表現(xiàn)為乳腺不發(fā)育、幼稚外陰和原發(fā)閉經(jīng)。（2）骨骺閉合延遲，上部量/下部量<1，指尖距>身高，易患骨質(zhì)疏松癥。（3）嗅覺障礙：因嗅球和嗅束發(fā)育異常，約40%-60%IHH患者合并嗅覺喪失，不能識別氣味。（4）其他表現(xiàn)：面中線缺陷，如唇腭裂；孤立腎；短指（趾）、并指（趾）；骨骼畸形或牙齒發(fā)育不良；超重和肥胖；鏡像運動等。因青春發(fā)育是一個連續(xù)變化的動態(tài)過程，診斷需綜合考慮年齡、第二性征、性腺體積、激素水平和骨齡等諸多因素：（1）男性骨齡>12歲或生物年齡≥18歲尚無第二性征出現(xiàn)和睪丸體積增大，睪酮水平低（≤100ng/dl）且促性腺激素（FSH和LH）水平低或“正常”（簡稱三低）。（2）女性到14歲尚無第二性征發(fā)育和月經(jīng)來潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平（FSH和LH）低或“正常”（簡稱三低）。且找不到明確病因者，擬診斷本病。如何避免漏診或誤診呢？家屬觀察很重要！孩子在青春期發(fā)育前后適當關(guān)注一下孩子的第二性征發(fā)育如有無青春期身高增長加速和18歲后仍有身高持續(xù)增加（提示骨骺閉合延遲）、有無陰毛生長、能否識別氣味、有無青春發(fā)育延遲或生育障礙或嗅覺障礙家族史、有無唇腭裂手術(shù)史。男性患者需詢問晨勃和遺精情況，以及有無隱睪手術(shù)史；女性患者需詢問有無乳腺發(fā)育和月經(jīng)來潮。體檢：對男性患者，應測定身高、上下部量、指間距、體重和BMI，陰毛Tanner分期、非勃起狀態(tài)陰莖長度和睪丸體積（用Prader睪丸計進行對比）；隱睪或體積1～3ml，提示診斷IHH；體積≥4ml，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH；對女性患者，應測定身高、乳腺和陰毛Tanner分期和外陰發(fā)育成熟度。必要時可以到內(nèi)分泌專科做進一步檢查：（1）性激素6項：FSH，LH，PRL，睪酮，雌二醇，孕酮（女性）；重視基礎狀態(tài)LH水平：LH在0～0.7IU/L，提示IHH；LH≥0.7IU/L，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH。（2）垂體核磁檢查除外垂體和下丘腦各種病變。（3）骨齡測定：IHH患者或暫時性青春發(fā)育延遲者，骨齡一般落后生物學年齡2～3年。（4）戈那瑞林興奮試驗：靜脈注射戈那瑞林100μg，測定0和60分鐘LH水平：在男性，LH 60min≥8IU/L，提示下丘腦-垂體-性腺軸啟動或青春發(fā)育延遲；（5）曲普瑞林興奮試驗：肌注曲普瑞林100μg，測定0和60分鐘LH水平。對男性，LH 60min≥12IU/L提示下丘腦-垂體-性腺軸完全啟動或青春發(fā)育延遲；LH 60min≤4IU/L提示性腺軸未啟動，可診斷IHH。LH 60min在4～12 IU/L，提示性腺軸功能部分受損，需隨訪其變化；對女性，LH60min≥18IU/L，提示性腺軸功能完全啟動；LH 60min≤6IU/L提示性腺軸未啟動，可診斷IHH；LH 60min在6～18IU/L,提示性腺軸功能部分受損。
男性IHH的目前治療方案主要有三種，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療。雄激素替代治療可促進男性化，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子；適合IHH確診后暫無生育需求的患者。促性腺激素治療可促進睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療，通過促進垂體分泌促性腺激素而促進睪丸發(fā)育，更符合生理性性腺激素分泌模式。有生育需求的IHH患者需要采用 HCG/HMG聯(lián)合生精治療方案：先肌注HCG 2000～3000IU，每周2次，共3個月，期間調(diào)整HCG劑量，盡量使血睪酮維持在300～500 ng/dl；然后添加肌注HMG 75～150IU，每周2～3次，聯(lián)合HCG進行生精治療。為提高依從性，可把HCG和HMG混溶于生理鹽水（或注射用水）中肌注，每周2次。間隔2～3個月隨訪一次，需監(jiān)測血睪酮和ßHCG水平、睪丸體積和精液常規(guī)；70～85%患者在聯(lián)合用藥0.5～2年內(nèi)產(chǎn)生精子。如治療過程中睪酮水平均低于100ng/dl、或治療2年期間睪丸體積無進行性增大且精液中不能檢測到精子，可考慮停藥或試用脈沖式GnRH治療；基因重組工程合成的LH和FSH，純度更高，患者可自行皮下注射，但價格昂貴，療效和HCG+HMG聯(lián)合治療類似。對于有生育需求IHH患者，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者也可以選擇脈沖式GnRH生精治療：原理是通過微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進垂體分泌促性腺激素，進而促進睪丸發(fā)育和精子生成。因此，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細胞是治療成功的前提。具體方案是：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后，如血LH≥1IU/L，提示初步治療有效。如LH無升高，提示垂體前葉促性腺激素細胞缺乏或功能嚴重受損，治療預后不佳。此后，每月隨訪一次，監(jiān)測FSH、LH、睪酮和精液常規(guī)，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平，穩(wěn)定后可3個月隨訪一次，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。一般治療3個月后就可能有精子生成。非隱睪患者2年精子生成率100%。治療過程中，睪丸體積逐漸增大提示預后良好。脈沖式GnRH生精療效優(yōu)于HCG/HMG治療。當有大量精子生成時，如患者暫無生育需求，可行精子凍存；如長期治療僅少量精子生成，且長時間妻子不能自然妊娠者，需借助輔助生育技術(shù)提高妊娠機會；如精液中未檢測到精子，可嘗試附睪或睪丸穿刺取精；成功生育后，如患者無再次生育計劃，可切換到睪酮替代治療方案。
總之，特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥是一種可以治療的疾病，只要家長仔細觀察就可以早期發(fā)現(xiàn)，早期治療療效較好，在關(guān)注孩子身體和智力發(fā)育的同時也不要忽視他們的青春期發(fā)育，最大限度地提高下一代的健康水平。
天津醫(yī)科大學總醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 馬中書
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