特發(fā)性/孤立性低促性腺激素性性腺功能減退癥（Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism, IHH），又稱為先天性低促性腺激素性性腺功能減退癥（Congenital hypogonadotropic hypogonadism,，CHH）是一種較常見的內(nèi)分泌疾病,。很多家長由于只注重孩子的體格發(fā)育和智力發(fā)育,，缺忽視了孩子的第二性征發(fā)育,，甚至有的患者直到結(jié)婚前才發(fā)現(xiàn)自己的性腺壓根兒就沒有發(fā)育,！這幾年隨著科技的進(jìn)步,，早期發(fā)現(xiàn),，早期治療可以讓患者恢復(fù)正常性腺功能甚至還可以恢復(fù)生育能力，因此要重視青春期青少年的性腺發(fā)育,，避免誤診和漏診,。
該病是由于先天性下丘腦GnRH神經(jīng)元缺陷、或GnRH合成,、分泌或作用障礙,，導(dǎo)致垂體分泌促性腺激素減少，進(jìn)而引起性腺功能不足,，表現(xiàn)為青春期發(fā)育延遲,、性腺發(fā)育遲緩或性腺幼稚，不發(fā)育,。根據(jù)患者是否合并嗅覺障礙臨床上分為兩大類：有嗅覺缺失或部分缺失者稱為卡爾曼綜合征（Kallmann syndrome,，KS）,；不伴有嗅覺缺失者,，稱為嗅覺正常的特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(normosmic idiopathic HH，nIHH),。 目前已明確20余種基因突變可導(dǎo)致IHH,，如KAL1、FGFR1,、FGF8,、GnRH、GNRHR,、PROK2,、PROKR2、TAC3,、TACR3,、DAX1、NELF,、CHD7,、SEMA3A,、SOX2、FEZF1等,。不同類型基因突變,，其遺傳方式也不盡相同。例如,，KAL1突變以X染色體隱性遺傳為主,，而FGFR1和PROKR2突變以常染色體顯性遺傳為主。主要表現(xiàn)有如下幾方面：（1）第二性征不發(fā)育和配子生成障礙：男性表現(xiàn)為童聲,、小陰莖,、無陰毛生長、小睪丸或隱睪,、無精子生成,；女性表現(xiàn)為乳腺不發(fā)育、幼稚外陰和原發(fā)閉經(jīng),。（2）骨骺閉合延遲,，上部量/下部量<1，指尖距>身高,，易患骨質(zhì)疏松癥,。（3）嗅覺障礙：因嗅球和嗅束發(fā)育異常，約40%-60%IHH患者合并嗅覺喪失,，不能識別氣味,。（4）其他表現(xiàn)：面中線缺陷，如唇腭裂,；孤立腎,；短指（趾）、并指（趾）,；骨骼畸形或牙齒發(fā)育不良,；超重和肥胖；鏡像運動等,。因青春發(fā)育是一個連續(xù)變化的動態(tài)過程,，診斷需綜合考慮年齡、第二性征,、性腺體積,、激素水平和骨齡等諸多因素：（1）男性骨齡>12歲或生物年齡≥18歲尚無第二性征出現(xiàn)和睪丸體積增大，睪酮水平低（≤100ng/dl）且促性腺激素（FSH和LH）水平低或“正常”（簡稱三低）,。（2）女性到14歲尚無第二性征發(fā)育和月經(jīng)來潮,，雌二醇水平低且促性腺激素水平（FSH和LH）低或“正常”（簡稱三低）。且找不到明確病因者,，擬診斷本病,。如何避免漏診或誤診呢,？家屬觀察很重要！孩子在青春期發(fā)育前后適當(dāng)關(guān)注一下孩子的第二性征發(fā)育如有無青春期身高增長加速和18歲后仍有身高持續(xù)增加（提示骨骺閉合延遲）,、有無陰毛生長,、能否識別氣味、有無青春發(fā)育延遲或生育障礙或嗅覺障礙家族史,、有無唇腭裂手術(shù)史,。男性患者需詢問晨勃和遺精情況，以及有無隱睪手術(shù)史,；女性患者需詢問有無乳腺發(fā)育和月經(jīng)來潮,。體檢：對男性患者，應(yīng)測定身高,、上下部量,、指間距、體重和BMI,，陰毛Tanner分期,、非勃起狀態(tài)陰莖長度和睪丸體積（用Prader睪丸計進(jìn)行對比）；隱睪或體積1～3ml,，提示診斷IHH,；體積≥4ml，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH,；對女性患者,，應(yīng)測定身高、乳腺和陰毛Tanner分期和外陰發(fā)育成熟度,。必要時可以到內(nèi)分泌�,？谱鲞M(jìn)一步檢查：（1）性激素6項：FSH，LH,，PRL,，睪酮，雌二醇,，孕酮（女性）；重視基礎(chǔ)狀態(tài)LH水平：LH在0～0.7IU/L,，提示IHH,；LH≥0.7IU/L，提示青春發(fā)育延遲或部分性IHH,。（2）垂體核磁檢查除外垂體和下丘腦各種病變,。（3）骨齡測定：IHH患者或暫時性青春發(fā)育延遲者，骨齡一般落后生物學(xué)年齡2～3年,。（4）戈那瑞林興奮試驗：靜脈注射戈那瑞林100μg,，測定0和60分鐘LH水平：在男性,，LH 60min≥8IU/L，提示下丘腦-垂體-性腺軸啟動或青春發(fā)育延遲,；（5）曲普瑞林興奮試驗：肌注曲普瑞林100μg,，測定0和60分鐘LH水平。對男性,，LH 60min≥12IU/L提示下丘腦-垂體-性腺軸完全啟動或青春發(fā)育延遲,；LH 60min≤4IU/L提示性腺軸未啟動，可診斷IHH,。LH 60min在4～12 IU/L,，提示性腺軸功能部分受損，需隨訪其變化,；對女性,，LH60min≥18IU/L，提示性腺軸功能完全啟動,；LH 60min≤6IU/L提示性腺軸未啟動,，可診斷IHH；LH 60min在6～18IU/L,提示性腺軸功能部分受損,。
男性IHH的目前治療方案主要有三種,，包括睪酮替代、促性腺激素生精治療和脈沖式GnRH生精治療,。雄激素替代治療可促進(jìn)男性化,，使患者能夠完成正常性生活和射精，但不能產(chǎn)生精子,；適合IHH確診后暫無生育需求的患者,。促性腺激素治療可促進(jìn)睪丸產(chǎn)生睪酮和精子；脈沖式GnRH治療,，通過促進(jìn)垂體分泌促性腺激素而促進(jìn)睪丸發(fā)育,，更符合生理性性腺激素分泌模式。有生育需求的IHH患者需要采用 HCG/HMG聯(lián)合生精治療方案：先肌注HCG 2000～3000IU,，每周2次,，共3個月，期間調(diào)整HCG劑量,，盡量使血睪酮維持在300～500 ng/dl,；然后添加肌注HMG 75～150IU，每周2～3次,，聯(lián)合HCG進(jìn)行生精治療,。為提高依從性，可把HCG和HMG混溶于生理鹽水（或注射用水）中肌注,，每周2次,。間隔2～3個月隨訪一次,，需監(jiān)測血睪酮和ßHCG水平、睪丸體積和精液常規(guī),；70～85%患者在聯(lián)合用藥0.5～2年內(nèi)產(chǎn)生精子,。如治療過程中睪酮水平均低于100ng/dl、或治療2年期間睪丸體積無進(jìn)行性增大且精液中不能檢測到精子,，可考慮停藥或試用脈沖式GnRH治療,；基因重組工程合成的LH和FSH，純度更高,，患者可自行皮下注射,，但價格昂貴，療效和HCG+HMG聯(lián)合治療類似,。對于有生育需求IHH患者,，并且垂體前葉存在足夠數(shù)量的功能完整的促性腺激素細(xì)胞,以及大部分先天性垂體前葉激素缺陷癥患者也可以選擇脈沖式GnRH生精治療：原理是通過微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放,，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素,，進(jìn)而促進(jìn)睪丸發(fā)育和精子生成。因此,，垂體前葉存在足夠數(shù)量功能完好的促性腺激素細(xì)胞是治療成功的前提,。具體方案是：GnRH（戈那瑞林）10μg/90min。帶泵3天后,，如血LH≥1IU/L,，提示初步治療有效。如LH無升高,，提示垂體前葉促性腺激素細(xì)胞缺乏或功能嚴(yán)重受損,，治療預(yù)后不佳。此后,，每月隨訪一次,，監(jiān)測FSH、LH,、睪酮和精液常規(guī),，調(diào)整戈那瑞林的劑量和頻率，盡可能將睪酮維持在正常中值水平,，穩(wěn)定后可3個月隨訪一次,，依據(jù)患者的具體情況調(diào)整藥物劑量。一般治療3個月后就可能有精子生成,。非隱睪患者2年精子生成率100%。治療過程中,，睪丸體積逐漸增大提示預(yù)后良好,。脈沖式GnRH生精療效優(yōu)于HCG/HMG治療,。當(dāng)有大量精子生成時，如患者暫無生育需求,，可行精子凍存,；如長期治療僅少量精子生成，且長時間妻子不能自然妊娠者,，需借助輔助生育技術(shù)提高妊娠機(jī)會,；如精液中未檢測到精子，可嘗試附睪或睪丸穿刺取精,；成功生育后,，如患者無再次生育計劃，可切換到睪酮替代治療方案,。
總之,，特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥是一種可以治療的疾病，只要家長仔細(xì)觀察就可以早期發(fā)現(xiàn),，早期治療療效較好,，在關(guān)注孩子身體和智力發(fā)育的同時也不要忽視他們的青春期發(fā)育，最大限度地提高下一代的健康水平,。
天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科 馬中書
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